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A cosa mira l'Accademia: progetto ERA-net NeuroGenMRI (2011-2014)

 Il progetto NeuroGenMRI è un esempio di progetto, con fondi pubblici, di cui EMMA si onora di svolgere il ruolo di "sito ufficiale non istituzionale" !!!  Scopri a cosa è mirato (inglese) !!! 

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Il progetto ERAnet PrioMedChild ambiziosamente metteva in collegamento la neuropsicobiologia di base (le conoscenze circa il ruolo della serotonina e della dopamina alle basi del comportamento motivato ed emotivo) con le tecniche di neuroimaging più moderne. Queste ultime sono molto di moda nelle neuroscienze, perchè permettono di "vedere" con belle mappe colorate come e dove il cervello si attiva o si altera; soprattutto, in una prospettiva più di ampio raggio rispetto al SINGOLO neurone con le sue sinapsi: infatti, possono essere prese in esame ampie regioni che si possono ricondurre alle 'aree' delle quali poi è nota la funzione: l'ippocampo, l'amigdala, gli striati dorsale e ventrale, le corteccie prefrontali. Parlare di queste aree, quale "funziona di più" e quale "meno", e capire come "si parlano" tra loro, sembrava diventato alla portata del ricercatore, fornendo la dimostrazione tanginile di come il comportamento, in tutte le sue varie manifestazioni, sia in ultima analisi generato dal "bisticciare" reciproco di tali 'aree' cerebrali.

Parlo di "dissidi" perchè non è mica detto che loro, le 'aree', vadano sempre d'accordo: anzi, il comportamento che alla fine si manifesta in un individuo è la risultante di forze "mentali" che "tirano" in direzioni opposte. Si dice tipicamente che i due striati, ventrale e dorsale, sono in opposizione: tra di essi, l'uno (il ventrale) tirerebbe verso l'esplorazione di stimoli e strategie nuove, verso l'ignoto, e motiverebbe verso la "curiosità" (insomma, un vero e proprio rivoluzionario!); l'altro (il dorsale) invece registra ed applica la automatica direzione verso stimoli 'noti, dal significato prevedibile' e la messa in atto di strategie abitudinarie, ritualizzate (quindi, un conservatore)! Inoltre, al di sopra di essi, si trovano le corteccie prefrontali (ce ne sono varie: orbito-frontale, mediale, cingolata...) che nel loro insieme hanno un compito diciamo di supervisione. Queste corteccie "estraggono" le informazioni circa l'utilità - anche di tipo economico = la mera convenienza - che giunge al soggetto in funzione del suo stesso agire; "valutano" quale delle possibili alternative a disposizione sia quindi più utile da perseguire; si occupano infine di "perseguire" l'alternativa prescelta, cercando di attivare quelle risposte e di silenziare le altre. Dico "cercando" perchè poi i due striati sono riottosi ad eseguire ciò che le corteccie prefrontali decidono: il rivoluzionario striato ventrale vorrebbe "fare di testa sua" e gettarsi impulsivamente in nuove ed entusiasmanti iniziative; il conservatore striato dorsale vorrebbe attivare invece solo le poche strategie calme e tranquille, quelle "che danno sicurezza", e talvolta le lascia irrompere sulla scena in modo compulsivo ed irrefrenabile. Le povere corteccie prefrontali, ci vuol del fegato a dire che "comandano" loro...

Insomma, con l'ambizione di poter dipanare tutti questi interessanti intrighi, ci siamo messi ad implementare nuove e potenti tecniche che hanno il nome di DTI, ph-MRI, rs-fcMRI, investendo tempo e denaro. La DTI ci può dire se l'acqua nei neuroni scorre in modo uniforme in una sfera circolare, oppure lungo un cilindro; in quest'ultimo caso, se l'acqua scorre longitudinalmente al cilindro, o radialmente ad esso. Le implicazioni per quanto riguarda la morfologia dei neuroni sono enormi. Infatti, nei tre casi suddetti, possiamo formulare l'ipotesi che nel cervello dell'individuo che stiamo studiando ci siano più cellule nervose immature (con un soma più gonfio e voluminoso rispetto alle propaggini); oppure più assoni, che formano più fibre in una sola direzione; oppure ancora più dendriti, che si irraggiano radialmente alla direzione prevalente degli assoni che innervano l'area investigata. 

La ph-MRI ci fa vedere quali aree si 'illuminano' in seguito ad una stimolazione p.es. farmacologica. Invece la rs-fcMRI ci dice quali aree sono, in condizioni di riposo, a fluttuare liberamente in maniera sincrona, dandoci idea del fatto che comunicano l'una con l'altra. Se noi poniamo un seed in una vasta area e ci si illuminano dei puntini in aree distanti, diremo che in quel puntino illuminato ci sono i corpi cellulari dei neuroni che stanno comandando alla vasta area del seed - che loro innervano, verosimilmente - di fluttuare in modo a loro sincrono. Per questo, confrontando un soggetto di controllo ad un soggetto che abbia ricevuto un trattamento stimolante la neurogenesi, potremo andare ad osservare in modo chiaro quali aree iniziano a dialogare tra loro in maniera accentuata (o ridotta) rispetto al livello di base. 

Nelle nostre mani, la neurogenesi era stimolata dal farmaco LP-211 (agonista del 5-HT7, recettore 7 della serotonina). Quando il farmaco era somministrato in fase adolescenziale, poi ottenevamo individui adulti in cui le varie aree del cervello si parlavano di più tra loro. C'era un dialogo reciproco maggiore fra le amigdale e gli ippocampi, e poi fra le amigdale e gli striati ventrali. Invece, sembrava aumentato il controllo unidirezionale lungo l'asse corteccie prefrontali - striato dorsale - striato ventrale. Possiamo dire che le conseguenze dal punto di vista del comportamento si riflettono in una maggiore performance cognitiva (leggi: apprendimento e memoria) e minori coinvolgimenti di tipo motivazionale ed emotivo (meno ansia, ma anche minori livelli di curiosità, probabilmente). All'ingrosso, è come se avessimo prodotto dei soggetti un pò meno animali e un pò più robot... 

Quando il farmaco era somministrato acutamente negli stessi tipi di soggetto animale, noi potevamo vedere quali aree si illuminavano. Qui, il profilo non coincideva più con quello or ora descritto, perchè stavolta noi non stavamo guardando alle aree così come fluttuano spontaneamente, a riposo. Stavolta eravamo noi che stimolavamo esplicitamente proprio il recettore. Ecco che con grande sorpresa spunta il setto, area che aveva infatti una popolazione maggiore di recettori sulla propria superficie cellulare. Oltre a questa, spunta - in modo del tutto inatteso ed incomprensibile - la corteccia piriforme. Quest'ultima è più o meno la parte di corteccia che avvolge l'amigdala, per cui sorge un'entusiasmante questione: forse stiamo scoprendo un nuovo attore nel gioco dei "bisticci e dissidi" cerebrali? 

 Non lo sapremo mai. Purtroppo, la collega Francesca Passarelli è venuta a mancare nell'autunno del 2014. Noi prepareremo un articolo scientifico "alla memoria" dove pubblicheremo in maniera postuma questi ultimi dati, gli ultimi ottenuti insieme. Ci sembra un buon modo di ricordarne l'entusiasmo e l'impegno. Allo stesso modo, è venuto meno anche lo spirito collaborativo che permetteva di condurre studi con le tecniche fin qui descritte. Un progetto e soprattutto il seme potenziale di altri futuri progetti, che sono affossati dalla lungimiranza di qualche senior scientist all'amatriciana.   

    Walter ADRIANI, Tesoriere di EMMAweb |

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Giugno 2012 - è stato fatto il punto (insieme dei primi 12 mesi di attrività) al riguardo degli obbiettivi preclinici:  

LENTIVIRUSES, PLASTICITY 

IGB-CNR sono coinvolti (a) per la "messa a punto" del lentivirus e (b) per studi di plasticita' neuronale indotta dal recettore serotonina 7.
1 - Riguardo al lentivirus, ci sono stati due step : la preparazione del costrutto (sintesi di elementi genetici che silenziano il gene e/o lo sovra-esprimono). Questo costrutto è stato saggiato per funzionalita' anche su linee cellulari (presso IGB-CNR). Sono stati svolti alcuni esperimenti in cui si è studata la modulazione della plasticita' neuronale (morfologia ed altro !!!) da parte del recettore serotonina 7; poi, è stata realizzata la inserzione del costrutto nel virus, con l'aiuto di un esperto, quale il prof. Dreyer (a Friburgo, in Svizzera).  
2 - La plasticita' neuronale indotta dal recettore serotonina 7 sarà saggiata tramite farmaci agonisti e antagonisti. Per questo scopo, UniBa ha fornito alcuni dei loro farmaci (Lp40 , Lp211 , altri ?) affinche' siano provati in colture cellulari.


BEHAVIORAL PHARMACOLOGY 

SUN-NA ha tutte le potenzialita' per svolgere dei test di comportamento su ratti  ( e topi ) di laboratorio, e quindi sono stati realizzati esperimenti nel campo dei modelli animali per la ADHD. Si è voluta caratterizzare la modulazione comportamentale della plasticita' (tramite test quali: open field, plus maze o light/dark test, e altri) da parte dei farmaci per il recettore serotonina 7. Questo punto specifico ha richiesto, da parte di UniBa, la sintesi di quantità importanti di alcuni dei loro farmaci affinche' siano provati "in vivo" ... 

 


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